表觀遺傳是什麼？
徐明達

這本書是介紹現在生物的熱門研究領域──表觀基因學──給一般大眾，但這本書出版到現在已經有多年時間，因為這個領域進展非常快速，在書裡的一些資訊已經過時，而且表觀基因學是一個相當專門的領域，有些觀念並不很容易懂，因此出版社希望我能夠寫一點導讀的文章，幫助讀者了解這個新興研究領域。

大家現在都很熟悉基因這個名詞，但看到表觀基因就不知道是什麼東西，其實基因這個名詞本身就是一個很難說清楚的東西，最早孟德爾在一八三三年提出用遺傳因子來描述及計算生物表徵的遺傳現象，到了一九○九年約翰生（Wilhelm Johannsen）才提出 gene 這個名詞，並用 phenotype（生物表徵）和基因作區分，也就是說基因只是用來計算生物表徵的抽象單位，就像代數裡的 xyz，但後來經過很多科學家的努力後證實基因是有實體的，而且存在並排列於細胞的染色體中，在一九四○年阿佛利（Oswald Avery）發現純化的DNA可以轉化細菌的生物表徵及一九五三年 Watson 及 Crick 發現DNA雙螺旋結構後，大家才認定DNA是生物的遺傳物質，而二十世紀後期也成為以DNA為主導的分子遺傳學時代，但其實很多人並不了解一段DNA並非等於基因，透過現代表觀基因及基因表現的研究，我們才慢慢了解基因的本質，簡短的來說，基因是由一些DNA序列片段及其合作的蛋白質或RNA組合形成的功能單位，DNA是基因的肉身，而夥伴的蛋白質或RNA是基因的外衣，本書的重點是講這個如何改變外衣，來改變基因的「表觀」，所以才稱為「表觀基因」，因為是用組合的方式，而且可以有很多套，因此經由排列組合才可以把有限的資訊放大非常多倍，生物就是用這種方式來產生千變萬化的效果。

一個有固定序列的DNA並無法解釋最基本的生命現象：胚胎發育及快速的適應環境變化，在胚胎發育時，一個受精卵會分化成各種體細胞，不同的體細胞不但有很不相同的功能，甚至大小及形狀也有很大的變化，另外生物也會快速的改變它的性質來適應不同環境的變化，例如章魚可以快速改變顏色及體態，一些蝴蝶在不同季節的時候看起來好像是完全不同的蝴蝶，一個有固定序列的DNA組成的基因體怎麼可以隨機產生千變萬化的生命現象（phenotypes）？而且胚胎發育是隨時間的三度空間變化，但DNA只是一條一度空間的分子，並沒有三度空間的信息，而且在DNA序列裡也找不到時間的信息，就算一個很簡單的病毒，在複製及組裝成立體的新病毒的時候，都有很複雜隨時間變化的過程，但簡單的病毒核酸序列裡並無法找到執行這個過程的藍圖。

為了解釋這個現象，英國的沃丁頓（Conrad Waddington）在一九四○年代就提出一個基因社會的概念，也就是在一個固定基因群組合成的生物，可以透過隨時間及隨環境的不同，挑選基因群中的一部分作成工作團隊來產生一個胚胎發育的特定途徑，也就是由團隊基因（下圖菱形上的黑柱）成員的產物（蛋白質、RNA等）形成一個依序進行的步驟（下圖的四條曲線）來最後產生一個生物表徵（有序步驟的回饋就會產生時鐘，而產生的細胞表面密碼就是胚胎發育需要的三度空間信息），不同的基因團隊組合產生的發育途徑就會導致不同的組織及器官，這個新觀念他稱之為表觀基因景觀（epigenetic landscape，因為不改變基因本身所以稱為表觀基因，因為有像地圖那樣的各種途徑，所以稱為景觀）。這些新觀念基本上大大的改進了孟德爾及很多遺傳學家一個基因（genotype）產生一個生物現象（phenotype）的舊思維，而是用不同組合的基因團隊來達到某個特定的生物表徵。

但沃丁頓並不知道細胞如何選擇及組織基因群，及基因群如何產生變化來適應內在或外在環境的變化。在他那個時代，科學家認為生物表徵的變化是透過基因突變產生的，但基因突變是一個不可逆的永久變化，並不適合用於胚胎發育或暫時適應環境變化，後來科學家才發現細胞有一個比較聰明的策略，就是用修飾基因但不改變基因基本密碼的方式來選擇及組織基因群及調整基因的功能，基本上就是在基因上加上一些裝飾，讓細胞的分子機器能夠辨別一個基因的狀態，就像一個人為了做特定事就需要穿了不同衣服或做了不同化妝一樣，同樣一個人做運動時就穿運動服及球鞋，但去董事會開會的時候就要穿西裝打領帶及穿皮鞋，雖然都是同一個人，但經過不同的化妝，「表觀」自然看起來不一樣，做的事情也不相同，細胞就是用這種方式去選擇及調整基因的功能，換句話說，所謂的「表觀基因」就是細胞因需要而演化出來製造「千面基因」的高明化妝術，用來讓在有限的基因數目情況下達到千變萬化的效果。

本書所敘述的狹義表觀基因只是介紹如何將基因做標記來選擇哪些基因（或哪些基因不要）來參加這些不同的基因團隊組合，以達到胚胎發育或適應環境變化的某些特定目的。廣義的表觀基因還包括基因間互動、基因修飾間的作用及回饋、基因周遭環境對基因活性的影響、調控序列重複次數、非基因性的生化反應調整或波動來改變生物表徵等等（科學家還在研究是否還有更高層次新的表觀基因策略）。

我們現在知道基因基本上會有兩大類的化妝，第一種就是在 DNA CG 序列的 cytosine 鹼基上加上一個甲基，這是比較穩定而且可以維持比較久的化妝或修飾，最早是用來標定外來的基因移民，也就是基因社會的居留證，因為這些外來的基因移民大都是病毒，基因社會必須加以嚴格管控，以防止這些移民出來作亂，後來這個修飾就用來標記那些不要參加基因工作團隊的基因（但有時候用來抑制負調控，就會得到相反的效果），因為這種標記在基因活性啟動的地方會抑制來啟動基因的分子機器，因此在適當的地方加上這種修飾就會禁止這個基因參加工作團隊，如果標記產生錯誤，使不應該參與工作的基因活化，或使應該參與工作的基因無法活化，就會產生基因工作的紊亂而造成疾病，一些和癌症相關的基因就是這樣被錯誤標記而造成腫瘤。另外我的實驗室也發現一種5─羥甲基（5─hydroxymethyl）在基因主體上的修飾是用來標定與一種體細胞特定的基因，來召集特定細胞分化途徑的基因，另外5─羥甲基也用來標定特殊的基因群。

DNA甲基修飾也是一種生物為了暫時應付演化壓力而改變特定基因活性的策略，這是因為基因突變是隨機而且必須經過長時間的篩檢，無法應付臨時產生的環境壓力，甲基修飾可以讓生物有時間去做有效的基因表現及生理的變化來適應環境，而且這種過渡的應變措施是可逆的，最後如果環境持續對生物產生壓力再透過在已發展出來的表觀基因途徑上做定點突變，產生永久的適應。用來進行家常工作的基因（house─keeping gene）通常在基因啟動的地方都有很長一段可以被甲基化的序列，這個所謂的 CpG 島就像飛機場的跑道一樣，在沒有修飾的狀況下（跑道燈亮了）可以讓轉錄的分子機器可以從細胞核內三十億鹼基中快速找到這些必要的基因，而精準的降落在這些基因的控制區。通常細胞不會去管這些多數的「常務」基因，而只是在變換任務時去改變少數有特殊任務的「政務」基因，現在很多人做 CpG 島的甲基修飾研究都不分清楚這兩類基因，因而浪費了很多力氣及資源，實在很不值得。

第一章　醜蛤蟆與俏紳士
就像癩蛤蟆，又醜又毒，頭上卻頂著一顆稀世珍珠。
──威廉．莎士比亞

人體約由五兆至七兆個細胞組成。沒錯，50,000,000,000,000 個細胞。這個估計數字雖然有點模糊，卻不怎麼意外。想像我們找到某種方法，能將人分解、化為一個個細胞，然後以一秒一個的速度計數，這樣少說也要一百五十萬年才能數完──而且還不包括停下來喝杯咖啡、昏頭重數的時間唷。這些細胞構成組織，種類龐雜、高度特化，彼此截然不同；除非出了極嚴重的差錯，否則腎臟不會長在頭頂、眼球也不會冒出牙齒。這個道理看似淺顯易懂，但是：為什麼不會？這不是很奇怪嗎？若你還記得，人體的每一個細胞不都是從最初那個起始細胞分裂而來的？這顆單細胞名喚為「受精卵」（zygote）。精子與卵子融合後即成為受精卵。受精卵再一分為二、二分為四，如此連續不斷，創造出「人體」這件神奇作品。隨著一次次分裂，細胞的差異也愈來愈大，形成特化種類。這個過程稱為「分化」（differentiation）。在所有多細胞生物的形成過程中，「分化」極為重要。

若將細菌放到顯微鏡底下觀察，我們會發現，單一品種的細菌幾乎全長得一模一樣；若再取人類細胞來觀察──就選小腸負責吸收營養的細胞、還有大腦的神經細胞（或稱「神經元」）好了──我們連這兩種細胞是不是來自同一星球都很難回答。可是那又怎樣？嗯，關係可大了。這些細胞每一個都是從完全一樣的遺傳物質衍生而來的耶。所謂「完全一樣」真的就是完全一樣，因為這些細胞都來自同一起始細胞「受精卵」；所以，雖然這些細胞源自同一個細胞、同一份藍本，最後卻走上截然不同的道路。

是有這麼一說：這些細胞使用的資訊相同、但用法不同。這點千真萬確，但這個說法無法帶領我們向前更進一步。一九六○年，在改編自赫伯特．喬治．威爾斯（H.G. Wells）小說《時光機》（The Time Machine）的電影中，有一幕是飾演進行時光旅行的科學家「羅德．泰勒」（Rod Taylor）將時光機秀給知曉內情的同事們看（當然清一色是男性）；其中一人問起機器如何運作，咱們的主人翁便叨叨敘述時光機乘客怎麼透過以下機制穿越時空：

乘客前方的操縱桿可控制機器移動。向前推能將時光機送進未來，往後拉則回到過去；再就是，施力愈大，機器移動的速度愈快。
眾人一本正經點頭稱是。但唯一的問題在於，這段話稱不上解釋，頂多只是描述。方才提到的「細胞使用的資訊相同、用法不同」也一樣。這段文字其實並未傳達任何資訊，只是用另一種方式重述我們已經了解的情況罷了。

探討細胞如何以不同方式利用相同資訊，這才是真正有意思的事。或者更重要的是了解細胞如何記住用法、並繼續維持下去？骨髓細胞不斷製造血球、肝細胞持續製造肝細胞，但何以如此？

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